Nakon početnih platformskih igara sa bočnim pomicanjem, Duke Nukem 3D u seriju uvodi perspektivu iz prvog lica i igru pretvara u potpunu pucačinu s 2.5D grafikom.
Dukeov arsenal uključuje pištolje, bombe, laserske mine, puške, razne bacače raketa, ali i njegovu moćnu nogu kojom udara neprijatelje. Igra ima visoku razinu interaktivnosti. Mnogi predmeti u okruženju mogu se razbiti ili se s njima može djelovati, poput stolova za bilijar, arkadnih automata, stakla, prekidača za svjetlo i sigurnosnih kamera. Protagonist također može dati dolare striptizetama kako bi skinule gornji dio.
Glavni lik redovito daje komentare o događajima kroz jedan redak. Postoji dvadeset osam razina, podijeljenih u tri epizode, smještenih na lokacijama kao što su ulice, crkva, svemirska postaja, japanska vila, nogometno igralište i mnoga moderna okruženja.
Neprijatelji uglavnom uključuju izvanzemaljce, mutirane ljude i pripadnike policije koji su pretvoreni u svinjske policajce. Osim oružja, Duke također ima pristup medicinskim priborima, steroidima za povećanje brzine, noćnom vidu, zaštitnim čizmama, hologramu poznatom kao "holoduke" i jetpacku za dosezanje viših područja. Većina igranja je orijentirana na akciju, ali postoji i količina zagonetki potrebnih za napredak ili pristup tajnim područjima.
